《无双大蛇2加强版》是集合了《真三国无双》、《战国无双》、《忍者龙剑传》、《特洛伊无双》、《剑刃风暴：百年战争》、《三位一体 龙士传说：零》、《死或生》等众多作品中的游戏人物的穿越类动作游戏。
至于在本作故事背景方面，描述在与魔王远吕智的战斗结束之后，在无双武将们的努力下，成功将远吕智所创造的异世界粉碎，让三国、战国与仙界各自回归本位。但在那数年后，这份和平再度被打破，随着巨大妖蛇的突然出现，城镇纷纷遭到袭击并被吞噬，整个世界再度陷入一片浑沌之中，同时妖魔们更聚集在秘密复活的魔人平清盛身边，呼应妖蛇的行动不断袭击人们。